Η Θεσσαλονίκη, η μεγαλύτερη -μετά την πρωτεύουσα- πόλη της Ελλάδας, έχει μία μεγάλη σε διάρκεια και συγκλονιστική σε περιεχόμενο ιστορία. Από το 315 π.Χ., που ιδρύθηκε από το βασιλιά της Μακεδονίας Κάσσανδρο, έχουν περάσει 2.300 χρόνια έως σήμερα. Σε όλη τη χρονική διάρκεια των 23 αιώνων, η όμορφη αυτή παραθαλάσσια πόλη, που είναι κτισμένη αμφιθεατρικά στο εσωτερικό του Θερμαϊκού κόλπου του βορείου Αιγαίου Πελάγους, διαδραμάτισε ένα σημαντικό ρόλο στη διαμόρφωση των ελληνικών πραγμάτων. Υπήρξε η πόλη με την πιο έντονη παρουσία σε ολόκληρη τη Βαλκανική Χερσόνησο, γεγονός που αποδεικνύει σωστή την επιλογή και ενέργεια του οικιστή της Κάσσανδρου.
Από αρχαιολογικές ανασκαφές που έγιναν κατά καιρούς, προκύπτει πως ο ευρύτερος χώρος της Θεσσαλονίκης είχε κατοικηθεί τουλάχιστον πριν από 5.000 χρόνια (3.000 π.Χ.). Ευρήματα ανθρώπινων εγκαταστάσεων βρέθηκαν πάνω σε τεχνητούς λόφους ("τούμπες") που περιβάλλουν τη Θεσσαλονίκη. Άλλα επίσημα αρχαιολογικά ευρήματα δείχνουν πως στην ίδια περιοχή υπήρχαν οικισμοί από την εποχή του σιδήρου (1.000 π.Χ.) και μάλιστα συνέχισαν να υπάρχουν μέχρι τον 5ο και 4ο π.Χ. αιώνα. Έτσι, γύρω στο φυσικό λιμάνι του Θερμαϊκού, εμφανίσθηκε από νωρίς μία έντονη οικιστική δραστηριότητα με τη δημιουργία πολλών μικρών πόλεων ("πολισμάτων"), μεταξύ των οποίων κύρια ήταν η Θέρμη, από την οποία πήρε και το όνομά του ο Θερμαϊκός κόλπος. Η οικιστική αυτή δραστηριότητα συμπίπτει με την ανάπτυξη της δυναστείας των Μακεδόνων, που από τα ορεινά της Μακεδονίας και τις πεδιάδες γύρω από τους ποταμούς (Άνω) Αλιάκμονα, Αξιό και Εριγώνα, προωθήθηκαν προς τα παράλια του Θερμαϊκού, ιδιαίτερα στα χρόνια του βασιλιά της Μακεδονίας Αμύντα Α΄ (520-500 π.Χ.). Προηγούμενα και από τον 7ο π.Χ. αιώνα, στο χώρο της Μακεδονίας και ιδιαίτερα στη Χαλκιδική και στο Θερμαϊκό, είχε δημιουργηθεί μία σειρά πόλεων-αποικιών από τους Έλληνες του νότου, κύρια των πόλεων της Χαλκίδας, Ερέτριας, Κορίνθου και Αθήνας.
ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΤΩΝ ΜΑΚΕΔΟΝΩΝ-ΜΑΚΕΔΟΝΙΚΗ ΔΥΝΑΣΤΕΙΑ (2.000 π.Χ.-148 π.Χ.) Η παρουσία των Μακεδόνων στο βορειοελλαδικό χώρο γίνεται γύρω στο 2.000 π.Χ. Οι Μακεδόνες ήταν Δωριείς που δεν ακολούθησαν τη μεγάλη μάζα των ομοφύλων τους στη μετακίνησή τους προς τη νότια Ελλάδα, αλλά παρέμειναν και εγκαταστάθηκαν στα ορεινά της Μακεδονίας. Δεν είχαν έτσι καμία ουσιαστική διαφοροποίηση από τους Έλληνες του νότου. Μιλούσαν ένα διαλεκτικό ιδίωμα των Δωριέων, χρησιμοποιούσαν ελληνικά ονόματα και πίστευαν στους ίδιους Θεούς των αδελφών τους του νότου. Από τον 5ο π.Χ. αιώνα μάλιστα αρχίζει μία άνθηση των Ελλήνων της Μακεδονίας, παράλληλα με αυτή της νότιας Ελλάδας. Πολλές τότες πόλεις του βορειοελλαδικού χώρου έγιναν κέντρα όπου αναπτύχθηκαν σε υψηλά επίπεδα τα γράμματα και οι τέχνες (Άβδηρα, Θάσος, Στάγειρα, Αμφίπολη, Όλυνθος, Πέλλα, Δίο, Αιγές κ.λ.π.).
Ιδιαίτερη ακμή και αίγλη γνώρισε η Μακεδονία στα χρόνια του Φιλίππου Β΄, βασιλιά της Μακεδονίας, που ανάλαβε το θρόνο στα 358 π.Χ., σε μία εποχή εσωτερικών και εξωτερικών πολέμων, με συσσωρευμένα πολλά προβλήματα. Ο Φίλιππος, μετά από πολλούς αγώνες, κατάφερε να κυριαρχήσει στο χώρο της Ελλάδας και ιδιαίτερα της Μακεδονίας και να αναγνωρισθεί -έστω και μεταγενέστερα- σαν ο θεμελιωτής της έννοιας του ελληνικού κράτους, όταν κυριαρχούσαν στην Ελλάδα οι διασπαστικές τάσεις των πόλεων-κρατών του ελληνικού χώρου.
Το 334 π.Χ., ο γιος του Φιλίππου, Αλέξανδρος ο Μέγας, βασιλιάς της Μακεδονίας και κυρίαρχος αναμφισβήτητος όλης της Ελλάδας θα πραγματοποιήσει τη μεγάλη του εκστρατεία κατά των Περσών της Μ. Ασίας. Το 323 π.Χ., ο μεγάλος αυτός στρατηλάτης θα πεθάνει στη Βαβυλώνα, για να αρχίσουν οι πόλεμοι των "Διαδόχων" της απέραντης αυτοκρατορίας του. Ο Κάσσανδρος, ο μεγαλύτερος γιος του στρατηγού του Μεγάλου Αλεξάνδρου Αντίπατρου, δεν ακολούθησε το Μακεδόνα στρατηλάτη στη μεγάλη του εκστρατεία στη Μ. Ασία. Έμεινε στη Μακεδονία σαν "επιμελητής" του Μακεδονικού κράτους. Αργότερα, μετά τη συνέλευση των "Διαδόχων" στον Τριπαράδεισο της Συρίας (321 π.Χ.), όπου ο Αντίπατρος ορίστθηκε "επιμελητής" της αυτοκρατορίας, ο Κάσσανδρος έγινε χιλίαρχος του Μακεδονικού ιππικού στην Ασία. Όταν πέθανε ο Αντίπατρος (319 π.Χ.) αφήνοντας διάδοχό του το στρατηγό Πολυσπέρχοντα, ο Κάσσανδρος στράφηκε κατά του νέου ηγεμόνα έχοντας συμμάχους τον Πτολεμαίο, τον Αντίγονο, τον Λυσίμαχο και τον Ευμένη. Στους πολέμους της διαδοχής πήρε μέρος και η μητέρα του Μεγάλου Αλεξάνδρου, υποστηρίζοντας το στρατηγό Πολυσπέρχοντα. Όμως στη μάχη της Πύδνας μεταξύ των αντιμαχομένων, ο Κάσσανδρος νίκησε την Ολυμπιάδα και την καταδίκασε σε θάνατο. Η πράξη του όμως αυτή δημιούργησε μεγάλες αντιδράσεις στη Μακεδονία, όπου τα κατορθώματα του Μεγάλου Αλεξάνδρου, γιου της Ολυμπιάδας, είχαν κιόλας γίνει θρύλος με επικές διαστάσεις. Κάτω από αυτή την πραγματικότητα, για να φανεί αρεστός στη Μακεδονική αριστοκρατία, ο Κάσσανδρος ίδρυσε τη Θεσσαλονίκη, δίνοντας σε αυτή το όνομα της συζύγου του και αδελφής του Μεγάλου Αλεξάνδρου από άλλη μητέρα.
Στην ενέργειά του αυτή προχώρησε ο Κάσσανδρος προβλέποντας τη δυσμενή εξέλιξη της ως τότε πρωτεύουσας του Μακεδονικού κράτους, Πέλλας. Η Πέλλα δεν προσφερόταν πια σαν πρωτεύουσα, κύρια από λόγους ανύπαρκτης φυσικής οχύρωσης, γεωγραφικής ακαταλληλότητας και δυσχέρειας στη θαλάσσια επικοινωνία.
Η Θεσσαλονίκη κτίσθηκε με επίκεντρο την αρχαία πόλη Θέρμη, αφού συγχωνεύθηκαν σε αυτή 26 άλλες μικρές πόλεις ("πολίσματα") της περιοχής. Ο αρχαίος γεωγράφος Στράβωνας αναφέρει μεταξύ αυτών των μικρών πόλεων την Απολλωνία, τη Χαλάστρα, τη Γαρησκό την Αίνεια και την Κισσό.
Στόχος του οικιστή της Θεσσαλονίκης Κάσσανδρου ήταν ασφαλώς να δημιουργήσει τη μελλοντική μητρόπολη της Μακεδονίας. Και η ιστορία τον δικαίωσε απόλυτα. Η Θεσσαλονίκη, με τα έξοχα γεωπολιτικά χαρακτηριστικά της, γρήγορα εξελίχθηκε σε πρωτεύουσα της Μακεδονίας και διατηρήθηκε τέτοια σε ολόκληρη τη μακραίωνη ιστορία της.
Η πόλη της Θεσσαλονίκης φαίνεται πως οχυρώθηκε νωρίς με τείχη. Μόλις 30 χρόνια μετά την ίδρυσή της ο βασιλιάς της Μακεδονίας Αντίγονος την επέλεξε σαν τον πιο ασφαλή τόπο για να αμυνθεί κατά του επιδρομέα βασιλιά της Ηπείρου Πύρρου.
Αργότερα, το 279 π.Χ., έξω από τα τείχη της πόλης συντρίφτηκε φοβερή επίθεση Κελτών επιδρομέων. Στη μάχη, μάλιστα, αυτή σκοτώθηκε ο βασιλιάς της Μακεδονίας Πτολεμαίος ο Κεραυνός, υπερασπιζόμενος τη Θεσσαλονίκη.
ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΡΩΜΑΪΚΗΣ ΑΥΤΟΚΡΑΤΟΡΙΑΣ (148 π.Χ.-313 μ.Χ.) Στη ρωμαϊκή περίοδο η Θεσσαλονίκη εξελίχθηκε σε ακμαία πόλη, για να γίνει γρήγορα πρωτεύουσα ρωμαϊκής επαρχίας.
Μετά την ήττα του τελευταίου Μακεδόνα βασιλιά Περσέα από τους Ρωμαίους του Ύπατου Αιμίλιου Παύλου στην Πύδνα (168 π.Χ.) και την ίδια τύχη του Ανδρίσκου (148 π.Χ.), η Μακεδονία περιήλθε ολοκληρωτικά στους Ρωμαίους.
Όλη τότε η περιοχή της Μακεδονίας χωρίστηκε σε 4 τμήματα ("regiones") και η Θεσσαλονίκη έγινε πρωτεύουσα του "δεύτερου" τμήματος της Μακεδονίας ("Macedonia Secunda") για χρονικό διάστημα 20 χρόνων.
Την περίοδο αυτή πολλά μνημεία και καλλιτεχνικοί θησαυροί της Μακεδονίας και της Θεσσαλονίκης ξηλώθηκαν από "αργυρολόγους" Ρωμαίους διοικητές της επαρχίας για να μεταφερθούν σαν τρόπαια στη Ρώμη και να επιδειχθούν στους "Θριάμβους" που οργάνωσαν οι Ρωμαίοι για να τιμηθούν οι νικητές.
Μετά το 148 π.Χ. οι 4 επαρχίες της Μακεδονίας ενοποιήθηκαν σε μία, για να δημιουργηθεί η επαρχία της Μακεδονίας ("Provincia Macedonia") με πρωτεύουσα τη Θεσσαλονίκη. Στην επαρχία αυτή συμπεριλήφθηκε σε λίγο και η νότια Ελλάδα, για να ισχύσει αυτό το καθεστώς 120 χρόνια, ως την εποχή του Αυγούστου (27 π.Χ.), οπότε αποσπάστηκε η νότια Ελλάδα και δημιουργήθηκε από αυτήν η επαρχία Αχαϊας ("Provincia Achaia").
Την περίοδο αυτή η Θεσσαλονίκη είναι η "μήτηρ πάσης της Μακεδονίας". Είναι το κέντρο όλης της χερσονήσου του Αίμου, με αναπτυγμένο εμπόριο, βιοτεχνία και προπαντώς με μεγάλη πνευματική και πολιτιστική ανάπτυξη. Η πόλη μάλιστα κρατά τον ελληνικό της χαρακτήρα, γεγονός που αποδεικνύεται από πλήθος επιγραφών και νομισμάτων της εποχής. Μεγάλες και ευεργετικές ήταν οι επιπτώσεις του γειτονέματος της Θεσσαλονίκης με τη στρατιωτική Via Egnatia (Εγνατία οδό), που κατασκεύασνα οι Ρωμαίοι πάνω στα ίχνη παλιότερου δρόμου που μνημονεύει ο Αριστοτέλης, για να ενώσουν την Αδριατική (Δυρράχιο) με τον Ελλήσποντο και τη Μ. Ασία. Ο δρόμος αυτός, που διευκόλυνε σημαντικά και το εμπόριο, πιστεύεται πως περνούσε λίγα μόλις χιλιόμετρα βόρεια της Θεσσαλονίκης.
Οι Ρωμαϊκές λεγεώνες που κατάκλυσαν την Ελλάδα δεν ήταν πάντα αήττητες. Έτσι, πολλές φορές η Μακεδονία και η Θεσσαλονίκη πέρασαν, στην πρώτη περίοδο της ρωμαιοκρατίας φοβερούς κινδύνους από επιδρομές βαρβάρων. Ο Ρωμαίος κτήτορας Κικέρωνας, που κατάφυγε στη Θεσσαλονίκη το 58 π.Χ. ως πολιτικός εξόριστος, αναφέρει μία παρόμοια σκληρή δοκιμασία, όταν βάρβαρα φύλα του βορρά επιτέθηκαν κατά της Θεσσαλονίκης, αναγκάζοντας τους κατοίκους της να αμυνθούν με σθένος για να σωθούν. Κατασκευάσθηκαν τότε με γρήογορο ρυθμό πολλά οχυρά έργα στην Ακρόπολη της Άνω Πόλης, όπου συγκεντρώθηκαν οι κάτοικοι και η φρουρά της πόλης για να αντιμετωπίσουν τους επιδρομείς.
Στον εμφύλιο πόλεμο των Ρωμαίων (49-31 π.Χ.) η Μακεδονία έγινε ο χώρος αναμέτρησης των εμπολέμων (φιλοκαισαρικοί, δημοκρατικοί). Η πόλη στους πολέμους αυτούς είχε ταχθεί με το μέρος των αυτοκρατορικών Αντωνίου και Οκταβίου, παρόλο τον κίνδυνο που διέτρεχε σε περίπτωση επικράτησης των αντιπάλων τους. Μετά τη νίκη των αυτοκρατορικών στους Φιλίππους (42 π.Χ.), οι Θεσσαλονικείς έστεισαν τιμητική αψίδα στη δυτική πύλη του Αξιού, για να τιμήσουν τους νικητές Αντώνιο και Οκτάβιο που μπήκαν θριαμβευτικά στην πόλη.
Αποτέλεσμα της στάσης αυτής της πόλης ήταν να ονομασθεί η Θεσσαλονίκη "ελεύθερη πόλη" ("Liberam Civitatem"), να αποκτήσει πολλά προνόμια και ακόμα ο "δήμος" της ουσιαστική αυτοδιοίκηση. Ενδεικτικό αυτής της αυτοδιοίκησης της πόλης, που την κράτησε για αιώνες και στο Βυζάντιο, ήταν οι δημόσιες ελεύθερες συνεδριάσεις του "δήμου" και το γεγονός ότι την πόλη υπερασπιζόταν "δημοτική" φρουρά. Με λαμπρότητα, την περίοδο αυτή, γιορτάζονταν στη Θεσσαλονίκη τα "Ολύμπια" και τα "Πύθια", κατά τα πρότυπα των αρχαίων αγώνων της Ολυμπίας, ενώ παράλληλα κκαλλιεργούνταν τα γράμματα και οι τέχνες. Περίφημοι σοφοί δάσκαλοι, συγγραφείς, φιλόσοφοι, ποιητές και λόγιοι, ζούσαν και δίδασκαν στην πόλη, δημιουργώντας τις προϋποθέσεις για μια πολύπλευρη πνευματική και πολιτιστική ανάπτυξη, καθώς μάλιστα το αναπτυγμένο εμπόριο έφερνε στην πόλη κάθε κοινωνική ζύμωση και κάθε ανθρώπινη αγωνία και αναζήτηση.
Με την παραπάνω εικόνα να κυριαρχεί στην πόλη το πρώτο μισό του 1ου μ.Χ. αιώνα, δεν ήταν συμπτωματικό ή τυχαίο το ότι ο Απόστολος Παύλος διάλεξε τη Θεσσαλονίκη, αμέσως μετά τους Φιλίππους της Καβάλας, για πρώτο του μεγάλο σταθμό για τη διάδοση της νέας θρησκείας του Χριστιανισμού στην Ευρώπη. Με τον ερχομό του το 50 μ.Χ. στη Θεσσαλονίκη, ο Απόστολος Παύλος ιδρύει στην πόλη τη "Χρυσή Πύλη", όπως την ονομάζει χαρακτηριστικά, τη δεύτερη Χριστιανική Εκκλησία στον Ευρωπαϊκό χώρο. Προς τους κατοίκους της πόλης ο Απόστολος Παύλος θα στείλει σε λίγο τις γνωστές Α΄ και Β΄ προς "Θεσσαλονικείς" επιστολές του, που αποτελούν σημαντικά κείμενα της χριστιανικής πίστης.
Η μεγαλύτερη ακμή της Θεσσαλονίκης στη Ρωμαϊκή περίοδο σημειώνεται στα χρόνια του Καίσαρα Γαλέριου. Ο Γαλέριος, γαμπρός του Διοκλητιανού και μέλος της Ρωμαϊκής "Τετραρχίας", όταν έγινε κυβερνήτης ολόκληρης της Βαλκανικής, του "Ιλλυρικού", όπως ονομαζόταν τότε, έκανε τη Θεσσαλονίκη έδρα της εξουσίας του (αρχές του 4ου μ.Χ. αιώνα). Στην πόλη κατασκευάστηκαν επιβλητικά ανάκτορα και μεγάλα κτιριακά συγκροτήματα από δημόσια κτίρια. Μερικά από τα κτίρια αυτά, που ολόκληρα ή τμήματά τους διασώθηκαν ως τις μέρες μας (Ροτόντα, Ανάκτορα, Θριαμβική Αψίδα Γαλερίου, Αρχαία Αγορά κ.ά.) δείχνουν το μέγεθος της μεγαλοπρέπειας που επικρατούσε την περίοδο αυτή στη Θεσσαλονίκη.
Την πόλη διέσχιζε κατά μήκος ένας "φαρδύς δρόμος", η σημερινή Εγνατία οδός (Via Egnatia), που άρχιζε από τη "Χρυσή Πύλη" (πύλη του Αξιού, σημερινή πλατεία Δημοκρατίας) και έφτανε στην "Κασσανδρεωτική πύλη" (πύλη της Καλαμαριάς, σημερινή πλατεία Συντριβανίου) στα ανατολικά τείχη. Ένας άλλος δρόμος, παράλληλος προς τον προηγούμενο στη θέση της σημερινής οδού Αγίου Δημητρίου, ένωνε τις άλλες δύο πύλες της πόλης: τη "Ληταία Πύλη", των δυτικών τειχών με τη "Νέα Χρυσή Πύλη" ανατολικά, ενώ ένας κάθετος δρόμος, πιθανά στη θέση της σημερινής οδού Βενιζέλου, ένωνε το λιμάνι με την Ακρόπολη (Άνω Πόλη), όπου στρατοπέδευε η φρουρά της πόλης. Ακόμα, περιγραφές αρχαίων συγγραφέων αλλά και ευρήματα αρχαιολογικών ερευνών δείχνουν πως στο ανατολικό και δυτικό τμήμα της Θεσσαλονίκης, έξω από τα τείχη, υπήρχαν νεκροταφεία στην ίδια θέση περίπου με εκείνα της ελληνιστικής εποχής.
Στις αρχές του 4ου μ.Χ. αιώνα τοποθετείται χρονικά και ο μαρτυρικός θάνατος του προστάτη και πολιούχου της Θεσσαλονίκης Αγίου Δημητρίου και του φίλου του Νέστορα. Από τότε, η Θεσσαλονίκη έγινε το κέντρο της λατρείας του Αγίου Δημητρίου σε ολόκληρο το χριστιανικό κόσμο. Ο "μυροβλήτης" Άγιος Δημήτριος συνδέθηκε άρρηκτα με την τύχη της πόλης και η παράδοση αναφέρει πολλές περιπτώσεις σωτήριας επέμβασής του για να σωθεί η πόλη από τις επιδρομές των βαρβάρων.
ΠΕΡΙΟΔΟΣ ΒΥΖΑΝΤΙΝΗΣ ΑΥΤΟΚΡΑΤΟΡΙΑΣ (313-1430) Όταν η ρωμαϊκή αυτοκρατορία άρχισε να παρακμάζει, μετά την αποχώρηση του Διοκλητιανού και Μαξιμιλιανού, η Θεσσαλονίκη έγινε το ορμητήριο του Μεγάλου Κωνσταντίνου στον πόλεμό του κατά του γαμπρού του Λικίνιου (313 μ.Χ.). Το 324 μ.Χ. ο Κωνσταντίνος εγκαταστάθηκε με το μεγάλο του στρατό των 120.000 ανδρών στην πόλη, αφού κατασκεύασε στη θέση του παλιού ρωμαϊκού λιμένα νέο μεγάλο λιμάνι, για να συγκεντρώσει σε αυτό το στόλο του από 200 "τριακόντορες", γαλέρες και 2.000 εμπορικά πλοία, όπως αναφέρει ο ιστορικός Ζώσιμος.
Αφού επικράτησε στον πόλεμο ο Μ. Κωνσταντίνος σαν μονοκράτορας, με επίσημη πια θρησκεία το χριστιανισμό, ίδρυσε στην παλιά αποικία των Μεγαρέων Βυζάντιο (στην Προποντίδα) τη νέα πρωτεύουσα του Ρωμαϊκού κράτους, την Κωνσταντινούπολη, ή Νέα Ρώμη. Από εδώ και μπρος η Κωνσταντινούπολη και η Θεσσαλονίκη θα αποτελέσουν τους κύριους πόλους ανάπτυξης της βυζαντινής αυτοκρατορίας στη μακραίωνη ιστορία της για μία περίοδο πάνω από 1.000 χρόνια. Η Κωνσταντινούπολη είναι η "βασιλεύουσα" και η Θεσσαλονίκη η "συμβασιλεύουσα" του κράτους, η "μετά την μεγάλην παρά Ρωμαίων πρώτην πόλιν", ο "οφθαλμός της Ευρώπης και κατ'εξοχήν της Ελλάδος".
Στη νέα περίοδο που αρχίζει, η Θεσσαλονίκη ενισχύει τα Τείχη της, για να αντιμετωπίσει τις επιδρομές των βαρβάρων. Σημαντικά έργα έγιναν επί Ιουλιανού του Παραβάτη (361-363) και κύρια επί Μ. Θεοδοσίου (379-395), όταν αυτός τη διάλεξε σαν ορμητήριο στους πολέμους του κατά των Γότθων και άλλων βόρειων επιδρομέων. Την εποχή της παρουσίας του Θεοδοσίου στη Θεσσαλονίκη έγινε κατά διαταγή του η μεγάλη σφαγή 7.000 Θεσσαλονικέων στον Ιππόδρομο της πόλης σαν τιμωρία και εκδίκηση, γιατί οι κάτοικοι της Θεσσαλονίκης είχαν προηγούμενα εξεγερθεί κατά της γοτθική φρουράς και του αρχηγού της Βουτέριχου (390 μ.Χ.).
Στους επόμενους αιώνες, από το 395 ως το 695, η Θεσσαλονίκη δοκιμάσθηκε σκληρά από συχνές επιδρομές διεξάγοντας σκληρούς αγώνες. Αποκρούσθηκαν οι φοβεροί Γότθοι του Αλάριχου και του Θεοδώριχου, και αλεπάλληλες επιδρομές Σλάβων που προωθήθηκαν από τα Καρπάθια προς το νότο, απειλώντας το Βυζαντινό κράτος. Το 580 η Θεσσαλονίκη πολιορκήθηκε από τους Αβάρους, λαό μογγολικής καταγωγής, για δύο συνεχή χρόνια, χωρίς να λυγίσει. Στη συνέχεια, κι όλο τον 7ο αιώνα, η πόλη πέρασε φοβερούς κινδύνους από τις συχνές επιδρομές και πολιορκίες από τους Δραγουβίτες, Σαγουδάτες, Βεγεζίτες, Βερζίτες. Την απειλή αυτή σταμάτησε τελικά ο αυτοκράτορας Ιουστινιανός Β΄ ο Ρινότμητος, που, αφού νίκησε αποφασιστικά τους Σλάβους μπήκε θριαμβευτικά με το στρατό του στη Θεσσαλονίκη το 688.
Στους μέσους χρόνους του Βυζαντίου (642-1071), η Θεσσαλονίκη και η Κωνσταντινούπολη συγκυριαρχούν στο κράτος. Παρά τον εδαφικό περιορισμό της αυτοκρατορίας, το κράτος τώρα περιορίζεται στις περιοχές όπου κυριάρχησαν και κυριαρχούσαν οι Έλληνες, με συνέπεια να πάρει το Βυζάντιο καθαρά ελληνική και εθνική φυσιογνωμία.
Όπως ήταν επόμενο, η Θεσσαλονίκη συμμετείχε ενεργά σε όλα τα κύρια γεγονότα της αυτοκρατορίας. Αυτό φάνηκε στη μεγάλη θρησκευτική ταραχή της "Εικονομαχίας", όπου η πόλη διαδραμάτισε σοβαρό ρόλο. Από την Θεσσαλονίκη, που αποτελούσε φιλοσοφικό και θρησκευτικό κέντρο με μεγάλη ακτινοβολία, ξεκίνησαν οι δύο Θεσσαλονικείς θεολόγοι, Κύριλλος και Μεθόδιος, στα χρόνια του Βυζαντινού αυτοκράτορα Μιχαήλ Γ΄ για να πραγματοποιήσουν διάφορες ιεραποστολές στη Βουλγαρία, Συρία, Μοραβία και στη χώρα των Χαζάρων, με τις οποίες διέδωσαν το χριστιανισμό και συνέβαλλαν αποφασιστικά στην πολιτιστική ανάπτυξη των λαών αυτών.
Το 904 η Θεσσαλονίκη, απροετοίμαστη και απαράσκευη για πόλεμο, δέχθηκε φοβερή επιδρομή Σαρακηνών Αράβων πειρατών της Δύσης. Η πόλη, παρά τη σθεναρή της αντίσταση, έπεσε στα χέρια των Σαρακηνών και λεηλατήθηκε άγρια για πολλές μέρες. Ο βυζαντινός ιστορικός Ιωάννης Καμενιάτης, στη μοναδική του μαρτυρία για την άλωση της πόλης, περιέγραψε με λεπτομέρειες τις ωμότητες και τις θηριωδίες των κουρσάρων επιδρομέων που κυριολεκτικά ερήμωσαν την πόλη. Όμως η Θεσσαλονίκη επέζησε. Ανασυντάχθηκε και ανασυγκροτήθηκε γρήγορα και έτσι μπόρεσε να αντιμετωπίσει και πάλι νέες επιδρομές των Βουλγάρων, που κράτησαν πάνω από 100 χρόνια (904-1065). Η πόλη σώθηκε από την απειλή αυτή και η περιοχή της Μακεδονίας ειρήνευσε χάρη στον αυτοκράτορα Βασίλειο Β΄ τον Βουλγαροκτόνο (976-1025). Ο Βασίλειος, με ορμητήριό του τη Θεσσαλονίκη, νίκησε κατά κράτος τους Βουλγάρους στο Στρυμόνα το 1014. Η ειρήνη που ακολούθησε έδωσε την ευκαιρία να ηρεμήσει η πολυτάραχη Μακεδονία και η Θεσσαλονίκη να γνωρίσει νέες περιόδους μεγάλης ακμής.
Ενδεικτικό της ακμής της πόλης ήταν οι θρησκευτικές και λαϊκές γιορτές των "Δημητρίων", που γίνονταν από τα χρόνια αυτά προς τιμήν του πολιούχου της Θεσσαλονίκης Αγίου Δημητρίου κάθε Οκτώβριο, στην ημερομηνία γιορτής του. Ενώ στην πόλη τελούνταν μέσα σε κατανυκτική ατμόσφαιρα και θρησκευτική έξαρση τελετές προς τιμήν του Αγίου, στη μεγάλη πεδιάδα του Αξιού, δυτικά της πόλης, πραγματοποιούνταν μεγάλη εμποροπανήγυρη, στην οποία συμμετείχαν έμποροι από όλα τα μέρη της βυζαντινής αυτοκρατορίας, ακόμα και από την Ιταλία, την Αίγυπτο, την Ισπανία, τη Φοινίκη, τον Εύξεινο Πόντο.
Μετά το θάνατο του αυτοκράτορα Βασιλείου του Β΄ αρχίζει η παρακμή του Βυζαντίου. Το κράτος βαθμιαία αποδυναμώνεται, ενώ πυκνώνουν οι εξωτερικοί κίνδυνοι που το απειλούν. Σε αυτή την κατάσταση η Θεσσαλονίκη δέχθηκε ένα δεύτερο μεγάλο πλήγμα. Αυτή τη φορά από τους Νορμανδούς, που προερχόμενοι από την Σκανδιναβία, εγκαταστάθηκαν σε διάφορα μέρη της Ευρώπης και ιδιαίτερα της Ιταλίας.
Οι Νορμανδοί (ή Νορμάνοι), με 80.000 στρατό και 200 καράβια, πολιόρκησαν το 1185 τη Θεσσαλονίκη από στεριά και θάλασσα. Η πόλη, αβοήθητη ουσιαστικά από το κέντρο, μετά από απεγνωσμένο αγώνα έπεσε στα χέρια των επιδρομέων, για να λεηλατηθεί βάναυσα για μία ακόμη φορά. Ο μητροπολίτης Θεσσαλονίκης Ευστάθιος, που αγωνίστηκε με σθένος μαζί με τους συμπολίτες του για τη σωτηρία της Θεσσαλονίκης, άφησε ένα μοναδικό σε πληροφόρηση χρονικό για την άλωση της πόλης, την καταστροφή και λεηλασία που ακολούθησε. Μετά από λίγα χρόνια καταλύθηκε το βυζάντιο από τους Λατίνους Σταυροφόρους της Δύσης (1204) και η Θεσσαλονίκη έγινε πρωτεύουσα Φράγκικου Βασιλείου με βασιλιά τον Ιταλό Βονιφάτιο Μομφερατικό. Με την εγκατάσταση των "ιπποτών" της δύσης στην πόλη, αρχίζει μία νέα περίοδος πρωτοφανούς καταπίεσης και καταδυνάστευσης του ντόπιου πληθυσμού.
Η Λατινοκρατία δεν κράτησε παρά 20 μόνο χρόνια στη Θεσσαλονίκη. Ο δεσπότης της Ηπείρου Θεόδωρος Άγγελος Κομνηνός, μετά από μεθοδική προετοιμασία και σειρά πολέμων, κατέλαβε τη Θεσσαλονίκη και ορκίστηκε "βασιλέας και αυτοκράτορας των Ρωμαίων", δημιουργώντας έτσι την Ελληνική αυτοκρατορία της Θεσσαλονίκης (1224-1246). Ο Θεόδωρος αγωνίστηκε στη συνέχεια να διώξει τους Λατίνους και από την Κωνσταντινούπολη και να επανασυστήσει το ελληνικό βυζαντινό κράτος. Ό,τι όμως δεν κατάφεραν οι Κομνηνοί της Ηπείρου το κατόρθωσε λίγο αργότερα ο γιος του διοικητή της Θεσσαλονίκης δομέστιχου Κομνηνού Ανδρόνικου Παλαιολόγου, Μιχαήλ Παλαιολόγος. Ο Μηχαήλ με το στρατό του έδιωξε το βασιλιά της Κωνσταντινούπολης Βαλδουϊνο Β΄ καθώς και το Λατίνο "πατριάρχη" Ιουστινιάνη και ανασύστασε το Βυζαντινό κράτος.
Στα χρόνια του αυτοκράτορα Ανδρόνικου Β΄ (1282-1328) η Θεσσαλονίκη έγινε μόνιμος τόπος κατοικίας της Βυζαντινής Βασίλισσας Ιολάνδης-Ειρήνης. Η Ειρήνη ανέπτυξε ιδιαίτερα θερμές σχέσεις με τους γείτονες Σέρβους, αφού μάλιστα ο ηγεμόνας τους "κράλλης" Στέφανος Ούρεση Β΄ Μιλιούτιν παντρεύτηκε την κόρη του Ανδρόνικου και της Ειρήνης πριγκήπισσα Σιμωνίδα (1299). Όμως η περίοδος ηρεμίας δεν κρατάει πολύ για τη Θεσσαλονίκη και την ευρύτερη περιοχή της. Αυτή τη φορά απειλή είναι οι Καταλανοί μισθοφόροι του αυτοκράτορα. Αυτοί, αφού προσπάθησαν χωρίς επιτυχία να καταλάβουν την Κωνσταντινούπολη, στράφηκαν προς τη Μακεδονία και τη Θεσσαλονίκη λεηλατώντας στο πέρασμά τους τα πάντα. Ακόμα και το Άγιο Όρος γνώρισε τη θηριωδία των μισθοφόρων τυχοδιωκτών (1308). Τελικά, παρά τη στενή πολιορκία από στεριά και θάλασσα, η Θεσσαλονίκη απόκρουσε τους Καταλανούς επιδρομείς, που αναγκάστηκαν να στραφούν προς τη νότια Ελλάδα, φτάνοντας ως την Αθήνα, όπου ίδρυσαν "καταλανικό" κράτος.
Τη μεγαλύτερη ακμή της, η Θεσσαλονίκη τη γνώρισε κατά τη βυζαντινή περίοδο στο 14ο αιώνα, που δίκαια χαρακτηρίστηκε ο χρυσός αιώνας της πόλης. Παρά τους εμφύλιους πολέμους, τις θρησκευτικές διαμάχες και τις κοινωνικές αναταραχές που συντάραξαν το κράτος, η Θεσσαλονίκη, βασισμένη κύρια στις δικές της δυνάμεις, αναπτύσσει την περίοδο αυτή μία έντονη, πολύπλευρη και πολυσύνθετη δραστηριότητα. Η ιδιότυπη αυτονομία και αυτοδιοίκηση που κατακτήθηκε από τους κατοίκους της μετά από αγώνες αιώνων, δημιούργησε ιδανικό πλαίσιο για την ελεύθερη ανάπτυξη των γραμμάτων και τεχνών καθώς και του εμπορίου, της βιοτεχνίας, ακόμα και κάποιας βιομηχανίας. Περίφημοι λόγιοι, ρήτορες, φιλόσοφοι, θεολόγοι, ιστορικοί, νομικοί αλλά και αγιογράφοι, ψηφιδογράφοι, ξυλογλύπτες, υμνολόγοι κ.λ.π. συνδέονται με την περίοδο της μεγάλης αυτής άνθησης της Θεσσαλονίκης (Θωμάς Μάγιστρος, Νικόλαος Καβάσιλας, Δημήτριος και Πρόχορος Κυδώνης, Νικηφόρος Γρηγοράς, Γρηγόριος Ακίνδυνος, Κωνσταντίνος Αρμενόπουλος, Ματθαίος Βλάσταρης, Νικηφόρος Χούμνος, Μανουήλ Πανσέληνος κ.ά.). Προπαντώς στην αρχιτεκτονική ναοδομία, στην αγιογραφία και στην ψηφιδογραφία, η Θεσσαλονίκη το 14ο αιώνα έγινε κέντρο της δικής της "σχολής" για ολόκληρη τη Βαλκανική. Δείγματα αυτής της τέχνης διασώθηκαν ως τις μέρες μας και μαρτυρούν τη λαμπρή αυτή περίοδο της πόλης που έμεινε γνωστή σαν "αναγέννηση των Παλαιολόγων" (ναός Αγίας Αικατερίνης, ναός Αγίων Αποστόλων, ναός Αγίου Νικολάου Ορφανού, ναός Προφήτη Ηλία, ναός Αγίου Παντελεήμονα, ναός Ταξιαρχών, ναϊδριο Μεταμόρφωσης του Σωτήρα, Μονή Βλατάδων).
Η Θεσσαλονίκη, η "πολυάνθρωπη" και "ευανδρούσα" αυτή πόλη του Βυζαντίου, υπήρξε την ίδια περίοδο κέντρο ποικίλων θρησκευτικών και κοινωνικών ζυμώσεων, καθώς το γενικότερο κλίμα που επικρατούσε στην πόλη ευνοούσε κάθε αναζήτηση, έρευνα και, ακόμα, κοινωνική διεκδίκηση του λαού.
Στο θρησκευτικό χώρο είναι ενδεικτική η διαμάχη των "ησυχαστών" με αρχηγό τον -αργότερα- μητροπολίτη Θεσσαλονίκης Γρηγόριο Παλαμά και των αντιφρονούντων "βαρλααμιστών" με αρχηγό το μοναχό Βαρλαάμ από την Καλαβρία της νότιας Ιταλίας. Η διαμάχη αυτή, που έθιγε την ουσία της χριστιανικής πίστης, πήρε μεγάλες διαστάσεις και πέρα ακόμα από τα όρια της βυζαντινής αυτοκρατορίας.
Εξίσου σημαντικό γεγονός για την παναθρώπινη ιστορία της πάλης των λαών για κοινωνικές διεκδικήσεις αποτελεί και το γνωστό κίνημα-επανάσταση των "Ζηλωτών" της Θεσσαλονίκης, που εγκαθίδρυσε στην πόλη λαϊκή δημοκρατία για 7 χρόνια (1342-1349) σε μία περίοδο ακμής της φεουδαρχίας και του τιμαριωτισμού.
